Produkte

'n Wederkerige translokasie van die ABL1-geen na die BCR-geen lei tot die uitdrukking van die onkogene BCR-ABL1-fusieproteïen, wat menslike chroniese myeloïede leukemie (CML) kenmerk, 'n myeloproliferatiewe versteuring wat altyd as dodelik beskou word totdat die imatinib-familie van tirosienkinase bekendgestel is. inhibeerders (TKI).Nietemin is onsensitiwiteit van CML-stamselle vir TKI-behandeling en intrinsieke of verworwe weerstand steeds gereelde oorsake vir siekte-aanhoudendheid en blastiese fase-vordering wat by pasiënte ervaar word na aanvanklike suksesvolle terapieë.Hier het ons 'n moontlike rol vir die MAPK15/ERK8-kinase in BCR-ABL1-afhanklike outofagie ondersoek, 'n sleutelproses vir onkogeen-geïnduseerde leukemogenese.In hierdie konteks het ons die vermoë van MAPK15 getoon om die onkogeen fisies na outofagiese vesikels te werf, wat ons hipotese van 'n biologies relevante rol vir hierdie MAP-kinase in seintransduksie deur hierdie onkogeen bevestig.Trouens, deur BCR-ABL1-sein in HeLa-selle te modelleer en voordeel te trek uit 'n fisiologies relevante model vir menslike CML, dws K562-selle, het ons gedemonstreer dat BCR-ABL1-geïnduseerde outofagie deur MAPK15 bemiddel word deur sy vermoë om met LC3-familie te interaksie. proteïene, op 'n LIR-afhanklike wyse.Interessant genoeg kon ons ook inmeng met BCR-ABL1-geïnduseerde outofagie deur 'n farmakologiese benadering wat daarop gemik is om MAPK15 te inhibeer, wat die moontlikheid oopmaak om op hierdie kinase in te werk om outofagie en siektes te beïnvloed afhangende van hierdie sellulêre funksie.Om die haalbaarheid van hierdie benadering te ondersteun, het ons inderdaad getoon dat uitputting van endogene MAPK15-uitdrukking BCR-ABL1-afhanklike selproliferasie, in vitro en tumorvorming in vivo geïnhibeer het, wat dus 'n nuwe "medicerbare" skakel tussen BCR-ABL1 en menslike CML.